《Cell Metabolism》

影響因子：30.9

期刊ISSN：print: 1550-4131on-line: 1932-7420

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發文量：198/年（2025年）

自引率：1.40%

平均審稿速度：2.5月

一、 研究背景

衰老是生命進程中不可避免的復雜生物學現象，其發生與發展涉及多層次、多維度細胞與分子通路的精密調控失衡，包括基因組穩定性下降、表觀遺傳修飾紊亂、代謝重編程失衡及慢性炎癥狀態的持續激活等。

鐵作為生命必需的微量元素，在細胞呼吸、DNA 合成及氧化還原反應等關鍵代謝過程中扮演著不可或缺的角色。然而，隨著年齡增長，生物體內鐵代謝穩態逐漸失衡，導致組織內鐵的漸進性異常累積。長期以來，這種鐵過載現象被認為是多種慢性退行性疾病及衰老相關病理進程的重要驅動因素之一，主要通過生成有害的活性氧（ROS）和誘導氧化應激。盡管鐵累積與衰老的關聯性已被廣泛報道，但鐵穩態失衡如何精準觸發并驅動細胞衰老程序、介導多器官系統性功能衰退，以及該過程是否存在一個核心、可被靶向干預的關鍵分子通路，目前仍缺乏系統性、機制性的闡明。

該篇研究旨在通過系統解析鐵過載驅動衰老的核心分子機制，明確關鍵調控位點，并探索安全有效的干預策略，為健康衰老及衰老相關疾病的防治提供新的理論依據與轉化方向。

二、 研究方法

1、 人類模型：采用健康供體與早老癥患者來源的間充質干細胞，在細胞層面驗證鐵衰老相關分子特征與衰老表型。

2、 小鼠模型：構建高鐵飲食誘導的快速衰老模型，并結合肝臟靶向基因編輯，在體內驗證 ACSL4 作為鐵衰老關鍵調控靶點的功能。

3、 靈長類研究：開展為期 40 個月的老年食蟹猴（獼猴）縱向干預研究，受試個體生理年齡相當于人類 40–50 歲，評估長期維生素 C 干預對系統性衰老進程的影響。

4、 技術手段：整合單核 RNA 測序、結構與擴散 MRI、脂質組學分析及分子動力學模擬，實現從分子、細胞到組織器官層面的多維度驗證。

三、 研究結果

1、 鐵衰老作為細胞衰老的標志

研究人員通過人類與非人類靈長類多組織轉錄組、蛋白組及鐵代謝分析發現，衰老過程中鐵積累、脂質過氧化及鐵衰老相關基因（ACSL4、STEAP3、FTH、COX2）表達發生顯著改變，其中脂質過氧化關鍵調控因子 ACSL4 表達顯著上調。單細胞測序進一步在衰老組織中鑒定出鐵蓄積和ACSL4 高表達的細胞群體，這類細胞伴隨鐵衰老相關基因特征性變化，間充質干細胞、神經元、肝細胞是鐵衰老的主要受累細胞類型。衰老模型小鼠體內也驗證了鐵蓄積與 ACSL4 表達上調的一致性變化，由此定義由鐵過載、ACSL4 介導、慢性脂質過氧化驅動的衰老機制為鐵衰老。

2、 ACSL4是鐵衰老的核心開關

研究人員通過鐵過載細胞模型、基因過表達/敲低實驗及體內基因編輯驗證發現，鐵過載可直接誘導細胞衰老，ACSL4是鐵衰老的核心開關。過表達 ACSL4 顯著上調脂質過氧化水平、加速細胞衰老表型；而敲低 ACSL4 則明顯抑制脂質過氧化、逆轉衰老相關分子特征。在老年小鼠體內，肝臟靶向 ACSL4 基因編輯可系統性改善認知、運動等衰老相關行為，減輕多組織病理損傷，證實 ACSL4 是調控鐵衰老的關鍵執行因子。

3、 維生素C是ACSL4的直接抑制劑

研究人員通過化合物功能篩選、靶點結合實驗、酶活性檢測及分子對接分析發現，VC是 ACSL4 的直接抑制劑。VC 可特異性結合 ACSL4 關鍵位點（Thr278、Ser279、Thr469），劑量依賴性抑制其酶活性，阻斷脂質過氧化底物生成、抑制鐵衰老進程；同時 VC 可激活 Nrf2 抗氧化通路，上調抗氧化基因表達、增強細胞抗氧化防御能力，形成雙重抗衰老保護效應。

4、 靈長類動物干預結果

研究人員對老年獼猴開展長達 40 個月的長期 VC 干預實驗，結果顯示，VC 可顯著降低多組織鐵衰老標志物鐵沉積、ACSL4、脂質過氧化產物水平，改善神經認知與代謝功能異常。多組學衰老時鐘分析證實，VC 可逆轉多器官生物年齡；腦 MRI 檢測進一步顯示，VC 可緩解年齡相關腦萎縮、維持皮質表面積、增強腦結構連接性，提示長期 VC 干預可安全、有效地延緩靈長類系統性衰老。

四、 研究結論

該篇研究定義了一種由鐵積累和脂質過氧化觸發的靈長類衰老軸線，即“鐵衰老”，并由ACSL4作為核心執行者驅動細胞衰老和系統性功能衰退。機制研究證實，VC作為ACSL4的直接抑制劑，通過結合其關鍵位點并劑量依賴性地抑制酶活性，有效阻斷了鐵衰老進程。在老年靈長類動物中進行的長期VC干預實驗顯示，該策略能系統性降低多組織的鐵衰老標志物，改善神經和代謝功能，并通過多維衰老時鐘證實逆轉了多個器官的生物年齡。綜上所述，鐵衰老是靈長類衰老的核心機制，而VC通過靶向抑制ACSL4展現出了作為可轉化的老年保護策略的潛力。